1887'de Kerkük'te dünyaya gelen Kırdar, ilk ve orta öğrenimini Kerkük'te, lise öğrenimini de Bağdat'ta tamamladı. Daha sonra, 1908 yılında İstanbul Tıp Fakültesi'ne girdi fakat Balkan Savaşı çıkınca öğrenimini yarıda bırakıp savaşa katıldı. Savaş bittikten sonra tekrar Tıp Fakültesi'ne dönen Kırdar, buradan 1913 yılında mezun oldu. Mezuniyetinin ardından Necef ve Musul'da doktorluk yaptı. İstiklâl Savaşı sırasında Kızılay Sağlık ve Sıhhi İmdat Ekibi Başkanı olarak bulundu. Hayatının neredeyse on yılı sıcak savaşın yaşandığı bölgelerde geçen Kırdar, Kurtuluş Savaşı'nın başarıya ulaşmasından sonra İzmir Sağlık Müdürü oldu.

Yunanistan ve Türkiye arasında yaklaşık 1.5 milyon insanın yer değiştirdiği bu dönemde, İzmir önemli bir liman olarak yoksul, çaresiz ve hasta insanlara kalıcı ya da geçici olarak ev sahipliği yapmıştı. Savaşın bitmesine rağmen binlerce insan salgın hastalıklardan dolayı hayatını kaybediyordu. Kırdar, gecesini gündüzüne katarak bu salgın hastalıklara karşı büyük mücadeleler gösterdi ve daha fazla insan ölmeden salgın hastalıkların giderilmesinde başarılı oldu. Buradaki başarılarından ötürü Manisa Valiliği'ne atandı. Bu görevi sırasında sadece doktorlukta değil şehircilikte de oldukça yetenek sahibi olduğunu ispatlayan Kırdar, 8 Aralık 1938'de İstanbul Vali ve Belediye Başkanlığı'na atandı.

Dr. Kırdar, ilk olarak İstanbul'un su ve elektrik işlerine el attı ve çok kısa bir zaman içinde Terkos suyunu kişi başına 48 litreden 184 litreye yükseltti. Anadolu yakasındaki su tesislerini de genişleterek Elmalı Bendi’ne verilen 7300 metreküp suyu 10 bin 500 metreküpe çıkardı. Temizlik işlerinin ödeneğini 460 bin liradan 2.5 milyon liraya yükseltti. Bu arada imar işlerine de el atan Kırdar, yeni yollar yapmaya koyuldu. Taksim Meydanı'nın düzenlenmesi de Kırdar döneminde yapıldı. Meydanın Şişli tarafında bulunan Taksim Kışlası'nı yıktırarak Halaskargazi Bulvarı'nı Taksim'e bağladı. O dönemde stadyum olarak kullanılan ve İstanbul'un en zarif tarihi eserlerinden biri olan Taksim Kışlası'nın yıkılmasının hata olduğunu yıllar sonra kabul etti. Buradaki stadyumu kaldırdı, ardından da Dolmabahçe Stadyumu'nu yaptırdı. Eminönü'ndeki Yeni Cami ve Mısırçarşısı'nın çevresinin düzenlenmesini sağladı.

Daha sonra Kırdar, Yıldız Parkı'nı ve Emirgan Korusu’nu halka açtı ve içindeki köşkleri restore ettirdi. Bu arada eşsiz güzellikte bir kumsala sahip olan Florya'nın turistik bir belde olması için gereken yatırımı yaptı. Açtığı bu tesisler sayesinde belediyenin gelirleri kat kat arttı ve bu sayede belediye, şehrin en uzak beldelerinde yaşayan insanların kentle ulaşım bağlantısını sağladı. Açık Hava Tiyatrosu'nu İstanbullular'ın hizmetine de sunan Lütfi Kırdar, modern kent insanının tüm ihtiyaçlarını karşılayacak kalitede konut yapımına da önem verdi. Levent'teki iki katlı, bahçe nizamlı, geniş sokaklı ve sağlam altyapılı konutlar onun döneminde inşa edildi ve halka taksitle satıldı. Şişli'de Atatürk, Aşiyan'da Tevfik Fikret ile Fatih'te Belediye Müzesini kurdu. Şimdi isminin verildiği Spor Sergi Sarayı'nı ve Tepebaşı Tiyatrosu'na ilaveten yeni şehir tiyatroları yaptırdı. Lütfi Kırdar'ın en önemli özelliği zorunlu olmadığı halde şeffaf olmasıydı. Her ay, basın mensuplarını belediye binasında toplayarak aylık icraatlerini anlatır, hesaplarını açıklar, yaptığı işlerin niteliği ve estetik kalitesi konusunda gazetecilerin görüş ve önerilerini alırdı.

1949'da görevinden ayrılarak Stockholm Büyükelçiliği'ne atanan Kırdar, aynı yılın aralık ayında yapılan ara seçimlerde CHP'den Manisa Milletvekili olarak Meclis'e girdi (1949-1950). 1954 ve 1957 seçimlerinde DP listesinden İstanbul Milletvekili oldu. Son Menderes hükümetinde Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanı (1957-1960) olarak görev yaparken, 27 Mayıs'ta tutuklandı. Yargılandığı Yassıada'da 17 Şubat 1961’de geçirdiği bir kalp krizi sonucu yaşama veda etti.