Bizans ve Osmanlı geleneklerinin birlikte incelenebileceği görüşünde olan Alman hukuk tarihçisi Richard Honig, İstanbul Üniversitesi tarihinin 1 Mart 1321'e kadar uzandığını ifade etmektedir. Bugünkü Merkez Bina'nın bulunduğu tepede kurulan, Roma üniversiteleriyle eşdeğer olan, tıp, hukuk, felsefe ve edebiyat fakültelerinden oluşan bu üniversite, aslında İstanbul'da üniversite eğitiminin başlangıcı sayılmaktadır.

Türk araştırmacılar ise İstanbul Üniversitesi'nin köklerini 1453'e götürmektedir. Gerçekten, fetihin ertesi günü 30 Mayıs 1453'te Ayasofya ve Zeyrek'te yapılan bilimsel toplantılar, Türk-Osmanlı bilim yaşamının ilk günü ve takiben bir külliyenin kurulmasının başlangıcı kabul edilmektedir. Nitekim, Sıddık Sami Onar, "Türklerin İstanbul'da bir üniversite bulamadıklarına ve kendi uygarlıklarını yerleştirdikleri bu kentte kendi tarzlarında kurdukları" üniversite eğitimine dikkatleri çekmektedir. Yine, Cemil Bilsel, tıp, hukuk, fen ve edebiyat fakültelerinin ve İstanbul Üniversitesi'nin ilk başlangıç noktasının 1470 yılında kurulan Fatih Külliyesi olduğunu vurgulamaktadır. Bu arada, Sovyet tıp bilgini Danişefski, Dünya’nın en eski tıp fakültesinin İstanbul'da olduğunu belirtmektedir.

Yükselme ve genişleme dönemlerinde kurulan Beyazıt, Yavuz ve Kanuni Süleyman Medreseleri dönemlerinin hukuk, edebiyat, ilahiyat ve tabii bilimler okutulan birer görkemli üniversiteleri sayılırlarken; duraklama ve gerileme dönemlerinde, gözlem ve deneyi reddeden, akılcı ve bilimsel özellik ve güçlerini yitirmiş, imparatorluğun kaderini paylaşarak benzer süreci yaşamışlardır.

Islahat ve Tanzimat'ın batılılaşma hareketi eğitim kurumlarına da yansımış, bilgisizlik her alanda yenilmişliğin sebebi olarak ortaya konmuş ve "ilerleme ancak ilim ile gerçekleşebilir” ilkesiyle 23 Temmuz 1846'da Darülfünun kurulması fermanı "laik yüksekokulların başlangıcı" olarak kabul edilmektedir.

Cemil Bilsel, I. Darülfünun'da 31 ilkkânun (Aralık) 1863 günü verilen ilk deneysel fizik dersini İstanbul Üniversitesi’nin yeniden kurulması olarak değerlendirmektedir.

Ne yazık ki, öğrencinin devamsızlığı ve ilgisizliği nedeniyle ilk denemelerden sonuç alınamamıştır.

20 Şubat 1870'de, bu kez "Darülfünun-u Osmani" adıyla modern ilim anlayışına ve düzeyine ulaşmak beklentisi içinde üniversite ikinci kez açılmıştır. Ancak, öğretim kadrosunun ve kitap yetersizliğinin yanı sıra verilen bir konferanstan duyulan hoşnutsuzluk, 1872'de bu girişimin sonu olmuştur. Cemil Bilsel'in araştırmalarına göre kapanış sebebi "bilgisizlik ve taassuptur; batılılaşma hareketine tahammülsüzlüktür."

Üçüncü evre, 1874'de Galatasaray binasında edebiyat, hukuk ve fen bölümlerinden oluşan Darülfünun-u Sultani'nin açılmasıyla başlamıştır. Derslerin Türkçe ve Fransızca okutulduğu bu kurum hakkında 1881'den sonra resmi kayıtlarda hiçbir belge ve bilgiye rastlanmamaktadır. Ancak, üç dönem mezun verdikten sonra 20 yıl süreyle ortadan kalktığı bilinmektedir.

II. Abdülhamit'in tahta çıkışının 25. yılında, 1 Eylül 1900'de din, matematik ve edebiyat bölümlerinden oluşan IV. Darülfünun, Darülfünun-u Şahane (İmparatorluk Üniversitesi) adıyla açılmıştır. Ancak, hiçbir konuda özerkliği olmayan, istibdat yönetiminin sıkı denetimi altında oluşturulmuş, bilimsellikten uzak bir eğitim kurumu olarak tanımlanmaktadır.