Servet-i Fünun dönemi şairlerinden İsmail Safa'nın oğlu olan Peyami Safa, 2 Nisan 1899'da İstanbul'da doğdu. Sivas'a sürgüne gönderilen babasını iki yaşında kaybeden Safa, dokuz yaşında tutulduğu kemik hastalığı ve maddi sıkınıtlar yüzünden düzenli bir eğitim göremedi.

Vefa Lisesi'ni yarıda bırakmak zorunda kalan yazar, önce Keaton Matbaası'nda, daha sonra da açılan sınavı kazanarak Posta ve Telgraf Nezareti'nde 1914 yılına kadar memur olarak çalıştı. 1914 - 1918 yılları arasında Boğaziçi'ndeki Rehber-i İttihat Mektebi'nde öğretmenlik yaptı. Öğretmenlik yaptığı yıllarda kendi çabalarıyla Fransızca öğrendi.

1918 yılında öğretmenlikten ayrılarak ağabeyi İlhami Safa ile çıkardıkları Yirminci Asır Gazetesi'nde Asrın Hikayeleri adlı öyküleriyle kırküç yıl sürecek olan gazetecilik ve yazı hayatına ilk adımını atmış oldu. 1921 yılında Son Telgraf Gazetesi'nde daha sonra da Tasvir-i Efkâr'da yazdı.

Tasvir-i Efkâr' dan sonra 1940 yılına kadar Cumhuriyet Gazetesi'nde yazan Peyami Safa ayrıca Milliyet, Tercüman, Son Havadis gazetelerinde de yazdı. Kültür Haftası (21 sayı, 15 Ocak - 3 Haziran 1936) ve Türk Düşüncesi (63 sayı, 1953 - 1960) adlarında iki dergi çıkaran Peyami Safa, 1961 yılında oğlu Merve'nin ölümü üzerine İstanbul'a döndü.

Peyami Safa'nın edebî değeri olmayan, "Server Bedi" imzası ile yayınladığı Cumbadan Rumbaya (1936) romanı ve Cingöz Recai Polis Hikâyeleri halk arasında çok rağbet gördü.

Güçlü bir fikir adamı olan Peyami Safa, batı tarihçilerince "Zalim" olarak tanıttıkları Hun hükümdarı Atilla'yı aklamak amacıyla bir de tarihsel roman yazdı. Çağın düşünce akımlarıyla da yakından ilgilenen Peyami Safa, siyasal sorunlar karşısında tavır aldı. Zaman zaman Nazım Hikmet, Nurullah Ataç, Sabiha ve Zekeriya Sertel ve Aziz Nesin'le çeşitli polimiklere girdi.

Fıkra ve makalelerinde mantık ve inandırıcılığı ön plana çıkaran Peyami Safa, romanlarında ise olaydan çok tahlile önem verdi. Mahşer, Şimşek, Fatih-Harbiye ve Biz İnsanlar adlı romanlarını Doğu-Batı sorununu ve halkın yaşadığı çelişkileri somutlaştırarak kaleme aldı.

İkinci Dünya Savaşı sırasında Nasyonal Sosyalistlerle yakınlaşan Peyami Safa, gerçek roman stili olan mistisizme'ye Matmazel Noralya’nın Koltuğu adlı romanıyla geçti.

Romanlarının yanı sıra düşünsel yapıtları ve gazeteciliğiyle de kendini kanıtlamış olan Peyami Safa 15 Haziran 1961'de öldüğü zaman Son Havadis Gazetesi'nin baş yazarı idi.